Mr Esser, Immunology Unit National Health Laboratory Service Tygerberg, Medical Microbiology Division, Department of Pathology, Stellenbosch University, Cape Town, South Africa

Traduit par L. Jeddane (Maroc)

Introduction:

L’hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfance (THI), qui touche les nourrissons et les jeunes enfants, est une immunodéficience primaire relativement fréquente. Elle a d'abord été décrite comme une entité clinique par Gitlin et Janeway¹. Les nouveau-nés comptent généralement sur les immunoglobulines maternelles passivement transférés dans les 3-6 premiers mois de la vie, où ils atteignent un nadir de l'immunoglobuline G (IgG), jusqu'à la production suffisante de leurs propres anticorps. L’immunoglobuline A (IgA) sérique peut être variable faible, le taux des immunoglobulines M (IgM) est très rarement réduit et le nombre de cellules B est normal (Figure 1). Les réponses immunitaires à la vaccination des protéines sont normales ou proches de la normale.

Le THI représente, généralement, une forme exagérée et prolongée, auto-limitée de ce nadir physiologique d’hypogammaglobulinémie, après l’âge de 6 mois chez des enfants par ailleurs normaux. Les immunoglobulines (Ig) sont multifonctionnelles dans l'immunité et essentielles pour les interactions de l'antigène avec les effecteurs cellulaires et humoraux. Par conséquence, des taux d'Ig faibles, même si considérés comme physiologique, peuvent précipiter la sensibilité aux infections. Un THI peut imiter un diagnostic de l'immunodéficience primaire (DIP) ou peut même rarement évoluer en véritable DIP. Une bonne compréhension du développement de l'immunité infantile, en particulier la réponse immunitaire humorale aide à l'interprétation des variations normales des taux d'immunoglobulines du nouveau-né et du nourrisson et aide pour le différencier d'un DIP émergent.

Définition:

La définition de THI selon les critères cliniques l’European Society for Immunodeficiencies (ESID) (2014) décrit la condition comme:
"IgG sériques inférieures à la valeur normale pour l'âge détectés dans les trois premières années de vie (mesurée au moins deux fois) ET autres causes connues d’hypo-gammaglobulinémie exclues ET résolution spontanée après le 4e anniversaire environ."²

Dans les registres DIP, ces patients seront d'abord inscrits comme hypogammaglobulinémie non classée, puis changé pour THI, s'il y a une résolution spontanée avant l'âge de 4 ans.
De fait, le diagnostic de THI ne peut être confirmé que de manière rétrospective.

Etiologie:

L'étiologie du THI reste inconnue. Le THI a été observée plus fréquemment chez les nourrissons de sexe masculin, estimés à être aussi fréquente que 0,061 à 1,1 cas pour 1000 naissances vivantes et représentant une exagération du processus physiologique de maturation immunitaire par la plupart des auteurs. Certains toutefois considèrent le THI comme reflétant un groupe divers d'erreurs du système immunitaire, documentant l'expression réduite de CD19 avec le nombre de cellules B mémoire diminué et une élévation transitoire de lymphocytes Treg circulants.^3,4 Le THI doit être différenciée d’une vraie hypogammaglobulinémie où les taux d'IgG sont déviés de 2 écarts types ou plus en dessous de la normale pour l’âge et où le nombre de cellules B peut être bas. La proportion de lymphocytes B est similaire à celui des adultes à la naissance, le nombre absolu de cellules B est cependant significativement plus haut dans la petite enfance qu’à l'âge adulte. Malgré cela, le nouveau-né sain a des réponses immunitaires aux antigènes spécifiques immatures et repose sur les IgG maternelles transplacentaires transférées activement durant le troisième trimestre pour la protection contre l'infection dans la première partie de la vie. Ainsi, le nadir attendu d'IgG à 3-6 mois de la vie peut être beaucoup plus faible chez un nourrisson prématuré, surtout si né avant 32 semaines de gestation. Les taux sériques d’IgA, IgM et IgE sont normalement faible, même chez les nourrissons à terme parce que ces immunoglobulines ne peuvent pas traverser le placenta. La production d’IgA et IgM a lieu dans le fœtus à néoantigènes et les IgM peuvent être stimulés de manière significative par des infections in utero. La commutation des isotypes Ig est également retardée en cas d’infection dans la petite enfance. Cela se manifeste avec la capacité plus précoce de répondre à des lymphocytes T dépendante et une maturation plus tardive de la réponse T-indépendante pour la formation d'anticorps.

Tableau clinique et explorations:

L'exploration d’infections récurrentes qui se produisent souvent pendant le nadir physiologique des IgG même chez un enfant normal ou le dépistage de routine pour d'autres causes peut évoquer le diagnostic. Les infections, si elles se produisent, sont généralement respiratoires et la plupart du temps limitées aux voies respiratoires supérieures, elles deviennent moins fréquentes avec l'âge et la pneumonie est rare. Bien que 2,5% des nourrissons peuvent tomber en dessous de l'intervalle de confiance de 95% pour les taux d'IgG sériques normaux, il est rarement diagnostiqué. L'incidence réelle est donc inconnue. Aussi, le THI ne nuit pas à la capacité de produire des anticorps spécifiques à des antigènes T-dépendants (par exemple, le tétanos ou l'anatoxine diphtérique), mais la réponse à des antigènes de polysaccharide peuvent être altérées transitoirement / non durables et exigent des vaccinations répétées (par exemple le vaccin du pneumocoque). La majorité des nourrissons THI développent des niveaux d’Ig normales à 24 mois, mais cela peut être retardé même jusqu'à environ 48 mois. Les nourrissons qui ne parviennent pas à obtenir une quelconque normalisation des taux d'Ig après 24 mois, continuent d'avoir des infections ou de développer des manifestations auto-immunes, ont une production réduite d'IgM et un taux réduit des cellules B mémoires commutés sont diagnostiqués comme ayant de vrai hypogammaglobulinémie et peut être présenté comme déficit immunitaire commun variable (CVID) émergeant. Par conséquent, le diagnostic de THI ne peut pas être fait avec confiance jusqu'à la pleine résolution des signes cliniques et paracliniques.⁵

Traitement et Suivi:

Avec un diagnostic probable de THI, les parents ont besoin d'être rassurés sur la nature transitoire du problème, mais un plan de suivi devrait être structuré avec des explorations limitées pour documenter la maturation et le diagnostic final de THI. Des séries de mesure d’Ig et, si elles sont disponibles, des réponses aux anticorps vaccinaux sont indiqués pour documenter une éventuelle résolution de l'hypogammaglobulinémie et une réponse immunitaire humorale fonctionnelle. Jusqu’à résolution, toute suspicion d’infection bactérienne doit être traitée rapidement avec des antibiotiques appropriés. Les manifestations atopiques, y compris l'asthme, qui semblent être plus fréquentes chez les THI devraient être traitées de façon adéquate. Le traitement de substitution des Immunoglobuline est très rarement requis et n'est pas indiqué si l'enfant est en bonne santé.

Messages clé :

1) Le diagnostic de THI est provisoire jusqu'à l'âge de 4 ans et doit être suivi jusqu'à ce que les niveaux sériques d'Ig se normalisent.
2) Dans le THI, le taux de lymphocyte B doit être supérieur à 2% des lymphocytes du sang périphérique, afin de différencier des agammaglobulinémies.
3) Le cas échéant, il est utile de documenter les réponses aux anticorps vaccinaux  à des antigènes protéiques qui devraient être protecteur dans le THI.

Figure 1

References :

• GitlinD,Janeway CA. Agammaglobulinemia: Congenital, acquired and transient forms.ProgHematol 1956;1:318-329.
• ESID Registry - Working definitions for clinical diagnosis of PID. March 5, 2014
• Artac H, Kara R, Gokturk B, Reisli I. Reduced CD19 expression and decreased memory B cell numbers in transient hypogammaglobulinemia of infancy. ClinExp Med 13(4):257-263.
• Rutkowska M, Trzyna E, Lenart M et al. The elevated number of circulating regulatory T cells in patients with transient hypogammaglobulinemia of infancy is not associated with any abnormalities in the genes encoding the TGF-β receptors. ClinImmunol 2013; 149:83–85.
• Ovadia A, DalalI.Transienthypogammaglobulinemia of infancy (Review).LymphoSign 2014;1(1):1-9